Boodschappen doen in de kern:
legpuzzel of grabbelton
Oratie
dr. H.Th. Marc Timmers
uitgesproken 18 maart 2003
Aula Universiteit Utrecht
Mijnheer de Rector Magnificus,
Zeergewaardeerde aanwezigen,
2003 is een gedenkwaardig jaar voor de geneeskunde. We kennen de ruimtelijke structuur van het materiaal, waarop onze erfelijkheid berust, nu 50 jaar. Rond 18 maart 1953 schreven Watson en Crick een brief naar het wetenschappelijke tijdschrift "Nature", waarin zij een dubbele helix structuur voor DNA voorstelden. Hun destijds puur-theoretische model blijkt onverkort juist en is inmiddels op vele manieren bewezen. De ontdekking van Watson en Crick is van groot belang voor mijn leeropdracht. Bovendien is uit de wijze waarop zij tot hun model kwamen veel te leren. Vandaar dat ik bij deze gebeurtenis stil sta en een aantal anecdotes met u wil delen.
Allereerst de tijdgeest van 1953: het wetenschappelijke denken over de basis van erfelijkheid concentreerde zich in een kleine club mensen, waaronder de jonge ongeduldige Amerikaanse bioloog Jim Watson, die een werkkamer deelde met een arrogante en elf jaar oudere Engelse fysicus. Het natuurkundige onderzoek van deze Francis Crick was in de tweede wereldoorlog weggevaagd door een Duitse bom. Crick was daardoor gedwongen om zijn interesse te verleggen en wel naar de structuur van biologische moleculen.
Watson
en Crick kwamen tot de DNA structuur door goed na te denken over andermans of
eigenlijk andervrouws proeven. De röntgen-diffractie gegevens van Rosalind
Franklin waren hierbij belangrijk. Bij het maken van hun model op een
zaterdagochtend in maart gebruikten ze de minimale set van experimentele
observaties en aannames. Hun filosofie was, dat elke observatie en aanname de
kans van een fout in zich draagt. Dus hoe minder observaties nodig zijn voor
een model, hoe groter de kans op juistheid. Een waardevolle strategie, die ook
nu nog steeds navolging verdient. Eigenlijk gebruikten Watson en Crick slechts
drie parameters, maar ze volgden die wel heel precies:
-de doorsnede van DNA is 2 miljoenste millimeter
-twee naar binnengerichte ketens, die in 3.5 miljoenste millimeter om elkaar heen draaien
-baseparen-vorming door waterstof-bruggen met een derde van een miljoenste millimeter boven elkaar
Verder moest het model voldoen aan de kennis over chemische bindingen. Hun dubbele helix model voor DNA sloeg in als een bom, allereerst bij Watson en Crick zelf. Zij werden direkt al zo overmoedig dat ze aan iedereen verklaarden het geheim van het leven te hebben ontdekt. In retrospect moet ik concluderen dat ze het geheim van erfelijkheid en de erfelijke code ontdekt hadden, maar niet die van het leven. Desalniettemin een prestatie van jewelste, die binnen tien jaar bekroond werd met een Nobelprijs.
De details van de erfelijkheid zijn klein in omvang. Maar het krijgt geheel andere dimensies met het gegeven dat het DNA binnen onze chromosomen uit tweemaal 3 miljard baseparen bestaat. Dit betekent twee meter aan DNA in elk van onze lichaamscellen. Een metertje van moeder en een metertje van vader. Over de mechanismen, die cellen gebruiken om te zorgen dat die 2 meter aan DNA toch in een cel kern van een honderdste millimeter past, wil ik het niet hebben. Conform mijn leeropdracht ga ik het hebben over hoe dat DNA in het dagelijks leven gebruikt wordt.
DNA is een interessant molecuul, maar tegelijkertijd slechts een inerte substantie. Om leven te maken, moet het DNA gedecodeerd worden in eiwitten. Het samenspel van eiwitten bepaalt hoe onze cellen functioneren en uiteindelijk hoe ons lichaam zich voelt. Alle belangrijke beslissingen binnen en over ons lichaam worden genomen op het nivo van de cellen. In geval de verkeerde beslissingen genomen worden en dan kunnen we denken aan ziektebeelden als kanker, een onvoldoende afweer tegen infectie ziekten, maar ook een ongunstige reactie op een geneesmiddel, 
heeft dat ernstige gevolgen. Bepaalde cellen weten niet meer hoe ze zich dienen te gedragen. En dat komt weer, omdat die cellen, de moleculen waar ze uit opgebouwd zijn, niet in de hand kunnen houden. Gezond blijven is dus eigenlijk eenvoudig: zorg dat je moleculen zich gedragen, dan doen je cellen wat ze moeten doen en is je lichaam een lang en gezond leven beschoren. Tegelijkertijd is ziek zijn ook eenvoudig: organen of groepjes cellen kunnen de moleculen, waaruit ze opgebouwd zijn, niet in de hand houden of naar hun hand zetten.
Hoe komt ons DNA molecuul daar nu bij van pas? Daartoe moet ik u verder meenemen in de moleculaire geheimen van het leven. Op zichzelf kan DNA niet veel meer dan aangeven hoe een eiwit in elkaar gezet moet worden. De sleutel ligt in de volgorde van het DNA. Binnen onze chromosomen vormt het DNA een schier-oneindige streng van repeterende eenheden, de base A, C, G of T. De opeenvolgende combinatie geeft de code voor de opbouw van een eiwit. Een pakketje van deze instructies noemen we een gen. Het gegeven van de moleculaire biologie was: een gen, een eiwit. Nu denken we daar ietsje anders over, maar nog steeds geldt: bepaal de volgorde van het DNA en je kent de genen van een organisme. De legpuzzel is dan compleet. We weten nu dat we tenminste 35.000 genen hebben. Kennen we dan al onze eiwitten en weten we dan nu het geheim van het leven? Wederom een neen. Daarbij zijn er beperkingen van technische aard: hoe onderscheidt je DNA voor een eiwit van niet-coderend DNA? En dat laatste omvat 98% van ons totale DNA. Maar wat belangrijker is, is dat het DNA in al onze lichaamscellen hetzelfde is, maar dat de eiwit-samenstelling van cel tot cel verschilt. Het insuline-hormoon, bijvoorbeeld, wordt gemaakt in heel speciale cellen van de alvleesklier, terwijl toch elke cel het gen voor insuline heeft. Ook valt er aan de volgorde van DNA heel slecht af te lezen, hoeveel er van een eiwit gemaakt moet worden en in welke cellen, dat plaats dient te vinden.
Hoeveel er van een enkel eiwit gemaakt moet worden, wordt bepaald in de celkern. Het DNA van een gen dient als matrijs voor boodschapper RNA. Tussen het gen in de kern en eiwit-aanmaak pendelt het boodschapper RNA. Boodschappers in onze cellen worden gemaakt door een enkel enzym, het RNA polymerase II, welke de volgorde van een van de twee DNA ketens overschrijft in een RNA-keten. Als een cel veel van een eiwit nodig heeft, dan zal het polymerase veel boodschappers moeten maken van dat gen. Wat mij nu interesseert is: hoe die aanmaak van boodschapper RNA plaatsvindt en hoe het geheel gecontroleerd wordt. Hoe komt het DNA van ons genoom tot expressie? Om in de stijl van mijn titel te blijven: hoe gaat dat "boodschappen doen" nu in haar werk? Want het "boodschappen-lijstje" bepaalt of een cel zich als levercel gedraagt of als onderdeel van een grote teen.
Boodschappen doen is niet eenvoudig. De grondlegger van de moleculaire biologie, Max Delbruck, gaf in 1973 als commentaar op de ontdekking van Watson en Crick: "The end of the story is that ... the principle of read-out is (are) very simple and the actual machinery for doing it is immensely complex". Het mechanisme dient ook wel complex te zijn. Het verleent niet alleen identiteit aan al die verschillende cellen van ons lichaam, maar verschaft ze ook de mogelijkheid om op geheel eigen wijze te reageren op veranderende omstandigheden. Het dient in staat te zijn om slechts enkele genen uit een pool van 35.000 te selecteren en dan alleen die paar genen sterk over te schrijven in boodschapper RNA. Dit proces van DNA transcriptie is dus echt zoeken naar een naald in een hooiberg.
Nu is het een goed gebruik in de biologische wetenschappen om de complexiteit van problemen te reduceren. In het geval van het DNA transcriptie apparaat is de reductionistische aanpak van Jacob en Monod zeer succesvol geweest. Niet in de laatste plaats voor hen zelf, want hierdoor mochten ze in 1965 de Nobelprijs in ontvangst nemen. Zij verantwoorden hun keuze voor de E. coli darm-bacterie door te stellen: "Alles wat waar blijkt voor een bacterie, moet ook waar zijn voor een olifant". En omdat bacteriën nu eenmaal makkelijker te kweken zijn dan olifanten hebben zij zich op bacteriën gericht. Met een serie ingenieuze genetische proeven konden ze aantonen, dat DNA transcriptie met als doel eiwitten maken op zichzelf onder controle staat van weer andere eiwitten. Deze laatsten noemen we daarom transcriptie factoren. In de bacterie werkt het eenvoudig: de transcriptie factor bindt aan het DNA van het gen, waardoor het RNA polymerase er niet bij kan en er geen boodschapper RNA kan worden aangemaakt. Haal de transcriptie factor weg en boodschapper RNA wordt gevormd.
Nader onderzoek heeft geleerd, dat ook Jacob en Monod overmoedig waren. We weten nu dat het bij ons mensen en dus ook bij olifanten het er niet om gaat het polymerase weg te houden, maar juist om actief te zorgen dat het op de goede plaats terecht komt. Waarschijnlijk komt dat omdat onze hooiberg, die we DNA noemen, nu eenmaal wat groter is dan die van bacteriën. En wel ruim duizend-maal. Daarom gebruiken we dan ook veel meer transcriptie factoren dan die simpele darm-bacterie. Volgens de huidige schattingen is bijna 10% van onze eiwitten, dus zeg zo'n 3.000 stuks, transcriptie factor. Dat is al bijna het totale aantal eiwitten van de darm-bacterie. Al die transcriptie factoren herkennen een bepaald stukje van de naalden in de DNA hooiberg. Het is simpelweg de combinatie van gebonden transcriptie factoren, die bepaalt of het RNA polymerase bindt aan het gen en het vervolgens overschrijft in de boodschapper. De collectie van gebonden transcriptie factoren bepaalt de uitkomst. Dit noemen we combinatoire controle. In mensentaal, het polymerase komt pas in actie als vele transcriptie factoren aan haar jasje trekken.
Boodschappen doen in onze kernen, komt er dus op neer het RNA polymerase naar de goede plek te brengen. Waarom interesseert mij dit? Als student mocht ik deelnemen aan het onderzoek van Piet Borst in Amsterdam. Hij werkt aan antigene variatie in trypanosomen, de verwekker van de slaapziekte in mensen en dieren. Trypanosomen vermenigvuldigen zich in hun bloedbaan. Dit is voor hen een vijandige omgeving, die ze overleven door zich te omgeven met een monotoon eiwit-jasje. Elke week wordt dit jasje vervangen. Door deze verkleed-partij ontkomt de trypanosoom aan de afweer van zijn gastheer. Het blijkt nu dat een trypanosoom veel verschillende eiwitjasjes in zijn DNA-kast heeft hangen (grofweg zo'n duizend), maar er elke week slechts eentje uitkiest om aan te trekken. Hoe weet het RNA polymerase op welk hangertje hij moet kijken en waarom komt het niet voor dat hij per ongeluk twee jasjes tegelijkertijd uitzoekt?
Mijn tweede stimulus voor "boodschappen-doen" komt uit mijn promotie-onderzoek bij Lex van der Eb in Leiden naar het cel-transformatie mechanisme van adenovirussen. Adenovirussen geven bij ons nooit meer dan een verkoudheidje, maar kunnen in pasgeboren hamsters en ratten kanker veroorzaken. Hierdoor is het adenovirus systeem goed te gebruiken als modelsysteem voor onderzoek naar menselijke kanker. Als eerste in de wereld was Lex er in geslaagd om DNA weer terug te brengen in cellen. Deze truc gebruikten zijn medewerkers om te laten zien dat de E1A eiwitten de belangrijkste rol bij de verandering naar kankercellen speelde. Samen met anderen kreeg ik de taak om uit te zoeken hoe dat zo kwam. E1A eiwitten komen voor in de celkern, maar binden niet aan het DNA. In eerste instantie dachten we dat ze afbraak van boodschapper RNA veroorzaakten, maar nader onderzoek liet zien dat zij betrokken zijn bij de aanmaak. Dus bij het opstellen van het boodschappen lijstje voor RNA polymerase. We waren op zoek naar een enkele "master"-regulator, waarmee alles te verklaren zou zijn. Allengs kwamen we er achter dat oorzaak en gevolg bij E1A slecht uit elkaar te houden zijn. Het verzuchtte collega Arnie Berk uit Los Angeles ertoe dat: "om te weten hoe E1A werkt, je eerst moest weten hoe het DNA transcriptie proces, dus de aanmaak van boodschappers, werkt". Ik ben het roerend met hem eens.
In mijn post-doctorale onderzoek bij Phil Sharp aan het MIT besloot ik mij hierop te concentreren. Zo rond de negentiger jaren van de vorige eeuw groeide het besef dat Jacob en Monod er toch niet zo ver naast zaten met hun stelling. Gedurende de evolutie van de hogere levensvormen (dus niet de bacteriën) was de functie van belangrijke onderdelen van het "boodschappen-doen" bewaard gebleven. De groep van Sharp had een transcriptie factor geisoleerd, die ze TBP noemden. Ze lieten zien, dat dit TBP het RNA polymerase naar de goede plek kon brengen. Het TBP kwam dan weliswaar uit bakkersgist, maar bleek ook wonderwel te werken met menselijke systemen voor de vorming van boodschappers. "Wat waar voor gist bleek, was dus ook waar voor mensen." Dit is erg handig, omdat er dan voor bepaalde vraagstellingen bij het "boodschappen-doen" gebruik gemaakt kan worden van het meest toegankelijke modelsysteem. We doen dat in mijn groep veelvuldig. Het menselijke systeem staat bij ons centraal. Maar een genetische aanpak is veel sneller, makkelijker en goedkoper uit te voeren in gistcellen. Mensen en zelfs muizen vermenigvuldigen zich nu eenmaal niet elke 90 min en gistcellen hebben ook minder individuele aandacht nodig. Dit betekent niet dat gist als model geheel kan volstaan voor het menselijke "boodschappen-doen". Waar wij 3000 transcriptie factoren hebben, moet de gist het doen met ongeveer 400. Bescheidenheid en voorzichtigheid bij het gebruik van modelsystemen is dus geboden. Piet Borst verzuchtte al in 1990: "een mens is geen fruitvlieg".
Maar terug naar het TBP en naar Phil Sharp. Toen ik in zijn lab begon, stond het TBP eiwit inmiddels ook in de belangstelling van anderen. Er was toch iets vreemds aan de hand met dat TBP. Het gist-eiwit had niet alle eigenschappen, die we van het menselijke eiwit kenden. Ik besloot eerst precies na te gaan waar TBP gevonden kon worden in menselijke cel extracten. Door netjes het huishoud-boekje bij te houden, kwam ik er achter dat de grootste bron van TBP over het hoofd was gezien. Dit was een buitenkansje: een eigen vorm van TBP, waar nog niemand van af wist. Bij Sharp leerde ik biochemische technieken om deze vorm van TBP verder te karakteriseren. Een van de opmerkelijke eigenschappen was dat deze nieuwe vorm heel vluchtig boodschappen doet. Terwijl TBP zelf vrij sloom is, springt onze vorm van DNA naar DNA om boodschapper RNA te maken. Hoe dat in haar werk zou kunnen gaan, kreeg ik pas in Utrecht in de gaten.
Door Peter van der Vliet en een KNAW-beurs werd me een unieke mogelijkheid geboden dit onderzoek hier voor te zetten. Het kloneren van de nieuwe vorm van TBP lukte pas een aantal jaren later. Omdat we niet genoeg van de menselijke vorm in handen konden krijgen, besloten we om te gokken op welk gist, vliegen of mensen eiwit het zou lijken. Uiteindelijk was het "bingo" en ik herinner me de zondagmiddag bij de donkere kamer nog goed. Het harde werk van de klonering werd volbracht door promovendus Jan van der Knaap, die onversaagd voortploeterde totdat hij het echt helemaal af had. In die dagen was dat een prestatie van jewelste. Om de concurrentie voor te blijven moesten we op het laatste moment nog nachten doorwerken. Niet voor niks, want we bleven de eerste. Dus eind goed, al goed. Dit werk is nu voortgezet door Lloyd Pereira, wiens proeven een model voor het vluchtige "boodschappen-doen" hebben geven en we weten nu ook hoe dit gedrag beinvloed kan worden. Door terug te gaan naar gistcellen hebben Jean-Christophe Andrau en Chris van Oevelen nu nieuwe eigenschappen van onze TBP vorm ontdekt. Ook konden zij aantonen dat het echt direkt bij "boodschappen-doen" betrokken is. Voorheen waren niet al onze collega's hiervan overtuigd. Marcin Klejman heeft intussen nieuwe eiwitten gevonden, welke met onze TBP-vorm zouden kunnen samenwerken. Een ervan is betrokken bij kanker van de witte bloedcellen en heeft daarom onze warme belangstelling. Al eerder heb ik genoemd dat "boodschappen-doen in de kern" een dynamisch geheel is. Ons DNA staat bloot aan veel impuls-aankopen en het transcriptie apparaat moet daar op ingesteld zijn. Dit besef druppelt nu pas door. En ik verwacht dan ook dat onze vorm van TBP hierin een heel belangrijke rol blijkt te spelen.
De biochemie leent zich bij uitstek om uit te zoeken wat direkt is en wat indirekt is. Een goed voorbeeld hiervoor is het werk van de eerste promovendus, die ik mocht begeleiden, Frank Holstege. We vroegen ons af hoe het DNA zich opent bij "boodschappen-doen". In het begin noemde ik de DNA structuur volgens Watson en Crick: twee om elkaar gewonden strengen, die via baseparen met elkaar verbonden zijn. Echter, boodschapper RNA wordt gevormd op slechts een van de twee strengen. Het probleem is dus duidelijk. De DNA strengen moeten van elkaar gescheiden worden, voordat er iets kan gebeuren. Destijds vermoedde ik dat de transcriptie factor H hier iets mee te maken had. Genetisch onderzoek van de collega's Jan Hoeijmakers uit Rotterdam en Jean-Marc Egly uit Straatsburg had net aangetoond dat tenminste twee van de negen onderdelen van H betrokken waren bij het verwijderen van schade uit DNA. Ook bij dit proces worden de DNA strengen van elkaar gescheiden. Met moleculaire precisie konden Frank en later Ulrike Fiedler aantonen hoe het scheiden der DNA strengen bij boodschapper RNA-vorming in haar werk gaat. Ons adagium hierbij was: zorg dat je het proces precies in de hand hebt en gebruik de zuiverste componenten mogelijk. Om met Efraim Racker te spreken: "Do not waste clean thinking on dirty enzymes".
De genetica speelt ook een belangrijke rol bij een ander deel van mijn huidige onderzoek: de CCR4-NOT eiwitten, die op de een of andere manier de aanmaak van boodschapper RNA remmen. Een zwitserse collega had ze gevonden in gist en aangetoond dat ze samenwerken als een groot geheel. Het zal u inmiddels duidelijk zijn, dat de belangrijke eiwitten in onze cellen hun werk niet als eenzame monniken uitvoeren, maar dat ze elkaar continu beinvloeden en vaak als groep opereren. Op dit laatste gegeven zal ik later nog terugkomen. Met de stelling van Jacob en Monod in het hoofd ging Thomas Albert aan de slag om de zes menselijke CCR4-NOT varianten te kloneren. Middels biochemie hoopten we er achter te komen hoe ze werkten. Eigenlijk kwamen we niet veel verder, totdat we hulp kregen van collega Rolf Boelens, een specialist in de structuuropheldering van eiwitten. Zijn post-doc Hiroyuki Hanzawa vond samen met Marjolein de Ruwe van mijn groep dat eiwit nummer 4 een structuur heeft, die we RING finger noemen. Mede hierdoor werden we op het spoor gezet van ubiquitinering. Alvorens ik dieper graaf, dien ik het belang van ubiquitinering te verduidelijken. Dit heeft te maken met het gegeven, dat eiwitten niet het eeuwige leven kunnen hebben in onze cellen. Op bepaalde momenten kan een eiwit nadelig werken en moet het snel worden verwijderd. Hiertoe wordt ubiquitine als vlaggetje op het eiwit geplaatst, zodat de cel weet dat juist dit eiwit door de vuildienst dient te worden opgehaald. Indien deze gerichte afbraak niet naar behoren verloopt, kan het leiden tot ernstige ontsporingen. Een goed voorbeeld is het "Von-Hippel/Lindau syndroom", bestudeerd door collega Voest van de Divisie Interne Geneeskunde. Dit syndroom betreft een erfelijke vorm van kanker, die gekarakteriseerd wordt door het voorkomen van goed- en kwaad-aardige woekeringen op verschillende plaatsen in het lichaam. Hun gevaar ligt in het goed-doorbloedde karakter, waardoor ze snel kunnen groeien. De moleculaire grondslag is onvoldoende afbraak van de HIF-1alpha transcriptie factor, die de vorming van bloedvaten stimuleert. Het is dus de kroniek van een transcriptie factor, die onder verkeerde omstandigheden boodschappen gaat doen, waardoor de zaak in het honderd loopt. In dit geval is het gevolg: kanker.
Terug naar het eigen onderzoek: CCR4-NOT. Wat we hiervan willen weten is: bij welke vuilophaaldienst is ons eiwit nummer 4 betrokken? En welke eiwitten worden er aan de straatrand gezet? Hiertoe is de succesvolle samenwerking met de groep van Boelens inmiddels voortgezet door Bas Winkler. Een elegante mix van structuurbiologie en biochemie heeft Bas ertoe gebracht mutant eiwitten te ontwerpen, die ons verder kunnen helpen. Deze mutanten komen van pas in bijvoorbeeld genetische screens in gistcellen, die in ons lab worden uitgevoerd door Klaas Mulder. Inmiddels weten we door proeven van Carin Zwartjes aan eiwit nummer 2, dat de CCR4-NOT eiwitten ook direct bij de aanmaak of beter bij de remming van boodschapper vorming betrokken zijn. Samen met Sandrine Jayne probeert zij een dieper inzicht in deze materie te krijgen.
In de laatste twintig minuten heb ik geprobeerd duidelijk te maken op welke concrete vraagstellingen mijn onderzoeksgroep zich richt. Wat de problemen zijn en hoe we ze trachten op te lossen. Het mag duidelijk zijn dat onze aanpak gestoeld is op drie pijlers: biochemie, genetica en biofysica. Voor het gemak schaar ik de celbiologie onder de biofysica en de moleculaire biologie onder de biochemie. Elk vakgebied heeft zijn eigen abstractie nivo om de werkelijkheid te beschrijven. Ik wil het belang van de drie gebieden voor biomedisch onderzoek als volgt omschrijven:
· De genetica legt de verbanden.
· De biofysica geeft een beeld van de betrokken structuren.
· De biochemie bepaalt wat direkt is en wat indirekt moet zijn.
Biochemie is dynamisch van karakter en laat de mogelijkheden en de onmogelijkheden zien. Het staat dus centraal, maar is afhankelijk van input uit de genetica en biofysica. Een gedegen biomedisch onderzoeksprogramma behoort een evenwichtige verdeling van de drie vakgebieden te bevatten. In navolging van het begrip "trias politica" zou ik deze drie vakgebieden de "trias biomedica" willen noemen. Er is echter een belangrijk verschil. Het doel van de "trias politica" was om scheiding tussen de wetgevende, uitvoerende en rechterlijke macht aan te brengen, terwijl bij de "trias biomedica" samenwerking tussen disciplines centraal dient te staan. Het succes van de bioloog Watson en de biofysicus Crick onderschrijft dit.
Nu ik geschetst heb waar we staan in het onderzoek, wil ik om me heen kijken en daarbij vooral ook vooruit kijken. Binnen mijn onderzoeksveld stuiten we op een aantal concrete problemen, die ook een levensbeschouwelijke kant hebben. Dit wil ik graag met u delen. Het heeft te maken met hoe regulators werken. De eiwitten waar wij aan werken vallen onder de categorie van regulators, die door veel verschillende transcriptie factoren naar het DNA worden gebracht. Met het DNA voeren ze een aantal handelingen uit, waardoor het RNA polymerase op de goede plek wordt gezet. Om tot de goede boodschap te komen moet dit proces stapsgewijs worden doorlopen. Je zou zeggen dat het probleem van "boodschappen-doen" nu een stuk overzichtelijker is geworden. Het is een kwestie van de juiste stukjes aan elkaar leggen. Bij elk nieuw stukje komt de puzzel steviger in elkaar te zitten en wordt groter totdat het RNA polymerase in beeld komt en de boodschapper kan worden gevormd. Deze voorstelling gaat uit van een lineaire reeks van handelingen, waar elke volgende stap voorvloeit uit de vorige. Dit is het beeld, wat nu prevaleert en er zijn genoeg biochemische proeven, die dit legpuzzel-model ondersteunen. Een controverse, die de laatste tijd is ontstaan, is of bepaalde puzzel stukjes niet al vanaf het begin aan elkaar zitten. Te vergelijken met een puzzel, die de vorige keer niet helemaal uit elkaar is gehaald. Een rechtgeaarde puzzelaar haalt hiervoor zijn neus op en begint met alle stukjes van elkaar gescheiden. Echter, het blijft de vraag of dit in cellen, onze werkelijkheid, ook zo gaat. Hoe zijn deze zaken in een cel-kern georganiseerd?
Voor een antwoord hierop, moeten andere vakgebieden te hulp schieten. Een goede manier is simpelweg te kijken, wat er in een echte cel nu eigenlijk gebeurd. Dit is de discipline van de celbiologie, welke ik zoëven nog onder de biofysica heb ingedeeld. Celbiologen bekijken cellen onder een microscoop. Om de onderdelen van de celinhoud goed te kunnen zien, moet je speciale handelingen verrichten. De laatste jaren is het mogelijk om in levende cellen de bewegingen van cel-onderdelen en dus ook van transcriptie factoren te volgen. Dit is nu voor een beperkte verzameling van hen gedaan. Het legpuzzel-model voorspelt, dat de puzzel-stukjes steeds vaster aan elkaar komen te zitten. Maar wat schetst de verbazing: gedurende het "boodschappen-doen" blijven de puzzel-stukjes zeer bewegelijk. En met zulke onderdelen is het lastig puzzelen. Toch vallen de stukjes op een bepaald moment op hun plaats. Op zich is dat verwonderlijk, want een celkern zit tjokvol met eiwitten en deze drukte zou hun bewegingsruimte ernstig moeten beperken.
· Hoe komt het dat transcriptie regulators bewegelijk zijn en is dit belangrijk?
· Hoe worden die regulators naar het goede DNA gebracht?
· Wat zijn de organisatie principes hierbij?
Een visie, die haaks op de legpuzzel staat, is die van de grabbelton. In dit model is er een continue uitwisseling van puzzel-stukjes. Hierdoor is het mogelijk om snel grotere verbanden te vormen, waarbij de puzzel-stukjes als het ware op hun plaats vallen. Als dat eenmaal zo ver is, dan kunnen de stukken ook weer heel snel uit elkaar vallen. Een ondersteuning van dit model is dat de gevonden interactie tussen de puzzelstukjes over het algemeen vrij zwak is. De effectieve verblijftijd in een complex kan hierdoor heel kort zijn. Verder is het verschil tussen actief en inactief vrij subtiel. Er hoeft maar een klein zetje gegeven te worden om een boodschap te doen. Als in een domino spel, vallen de schakelaars dan een voor een om.
· Betekent dit dan dat het niet uitmaakt wat er uit de grabbelton naar boven komt?
Dit lijkt te simpel. Als gezegd, er moet wel aan een aantal voorwaarden worden voldaan alvorens met het "boodschappen-doen" kan worden begonnen. Er is wel degelijk directionaliteit in het systeem. Bij een bepaalde stap is het makkelijker om voorwaarts dan terug te gaan. Maar er is geen vast-bepaalde, altijd-geldige volgorde van stappen. Aanwijzingen hiervoor komen uit een nieuwe techniek, ChIP genaamd, die het toelaat om de precieze plaats waar een transcriptie factor aan DNA bindt te bepalen. Hiermee kan ook het achtereenvolgens inpassen van puzzelstukjes gemeten worden. De resultaten geven aan dat er verschillende mogelijkheden zijn en dat het van het gen afhangt welke route bewandeld wordt.
· Maar wat bepaalt deze route?
Het is duidelijk dat verder onderzoek nodig is om de controverse tussen legpuzzel en grabbelton op te lossen. Deze controverse is ook van belang in andere takken van de wetenschap en maatschappij. In zekere zin betreft het een botsing tussen een deterministische visie en een laissez-faire aanpak.
De informatie voor "boodschappen-doen" ligt opgeslagen in het DNA, maar we begrijpen nu nog onvoldoende de bijdrage van DNA volgorde om te kunnen voorspellen hoe het zich zal gedragen. Ik verwacht, dat we hier de komende jaren veel vooruitgang gaan boeken. Dit is ook essentieel willen we gericht kunnen ingrijpen in de vorming van boodschappers. En dit laatste is vanuit geneeskundig oogpunt belangrijk. Ik heb al het voorbeeld van de ontspoorde transcriptie factor bij Von-Hippel/Lindau genoemd, maar er zijn talloze andere ziekten te noemen waarbij een ontregelde expressie van ons genoom hele nare gevolgen heeft. Momenteel is er veel aandacht voor het gebruik van boodschappers bij de classificatie van ziektenbeelden. De collega's Van 't Veer en Bernards van het NKI in Amsterdam hebben aangetoond, dat boodschapper patronen een veel betere classificatie voor borst-tumoren geven dan de huidige microscopische bepalingen. Hierdoor kan er meer-gerichte therapie gegeven worden, waardoor onnodige belasting voor de patiënte vermeden wordt. Dit is slechts het eerste voorbeeld. Ik ben ervan overtuigd, dat boodschapper patronen bij veel meer aandoeningen diagnostische waarde zullen hebben. Gelukkig heeft het UMC al vroeg op deze ontwikkeling gereageerd. Boodschapper patronen worden bepaald met DNA array technieken. Na zijn promotie heeft Frank Holstege zich aan het eerder genoemde M.I.T. ontwikkeld tot een pionier op dit gebied. Het UMC heeft visie getoond door Frank de mogelijkheid te bieden om DNA array technieken in Utrecht te implementeren en wat belangrijker is om de techniek verder te ontwikkelen. DNA arrays zijn niet alleen belangrijk voor de diagnostiek van ziekten, maar worden ook steeds belangrijker bij het ontrafelen van fundamentele levensprocessen en dus voor het ontrafelen van ziekteprocessen.
Het beschikbaar komen van grote aantallen boodschapper profielen zal twee gevolgen hebben. Door de stortvloed van profielen zullen de verbanden tussen genen en met name tussen transcriptie factoren steeds duidelijker worden. Hiermee zal ook de vraag komen tot een gericht ingrijpen in de boodschapper aanmaak. Wordt het mogelijk om middels transcriptie factoren specifiek bepaalde groepen van genen uit of aan te zetten? Ik denk dan bijvoorbeeld aan genen, die betrokken zijn bij cel-deling of cel-differentiatie. Ik verwacht van wel. Meer inzicht in transcriptie factor regulatie zal leiden tot nieuwe geneesmiddelen. Ik noem als voorbeeld de ontwikkeling van proteosoom-remmers. Deze middelen richten zich op de al eerder genoemde vuilophaaldienst van de cel. Sommige voorkomen de activatie van een transcriptie factor, die we NFkappaB noemen. Dit laatste eiwit is betrokken bij verschillende vormen van kanker. De remmers worden nu getest in verschillende klinische trials en de resultaten zijn bemoedigend. NFkappaB heeft dan ook mijn belangstelling. In een samenwerking met collega Cees Lips van de Divisie Interne Geneeskunde is Koen Dreijerink begonnen bij ons als AGIKO, assistent-geneeskundige-in-opleiding-tot-klinische-onderzoeker. Koen is geinteresseerd in het moleculaire werkingsmechanisme van het menin-eiwit. Menin heeft wel wat overeenkomsten met het eerder genoemde adenovirus E1A. Het beïnvloedt boodschapper aanmaak, bevindt zich in de kern, maar bindt zelf niet aan DNA. Hiervoor heeft het andere eiwitten nodig en menin valt dus in de categorie van regulators. Er is een belangrijk verschil met het E1A en dat is dat de afwezigheid van menin nu juist leidt tot kanker. Het is geen onco-gen, maar een tumor-suppressor. Er zijn in Nederland circa 30 families, waarin een van de twee kopieën van het menin DNA beschadigd is. Als hun cellen nu ook nog de andere kopie verliezen, hebben zij een grote kans op kanker. Voor hun 50-ste levensjaar ontwikkelen ze op verschillende plekken in hun lichaam kankers van endocriene oorsprong. Er worden met name tumoren gevonden in de bijschildklieren, de alvleesklier, de hypofyse en de bijnieren. En dat allemaal, omdat het menin eiwit in de tumorcellen afwezig is. Proeven van anderen suggereren, dat menin werkt via het eerder genoemde NFkappaB. Koen wil hiervan de preciese moleculaire details weten. En wat zijn de consequenties voor het gedrag van cellen? Kunnen we hierdoor mogelijk betere behandelingen voor deze vorm van kanker ontwikkelen?
Eerder sprak ik erover dat voor een lang en gezond leven het zaak is om je moleculen in de hand te houden. Van de ziekten, die ik genoemd heb, kennen we nu de moleculaire basis: ontregelde transcriptie factoren. Het besef dat ziektebeelden een moleculaire basis hebben is in mijn optiek een basis-gegeven, dat nog steeds niet in haar volle omvang is doorgedrongen in de medische professie. Dit dient beter gebruikt te worden bij medisch ingrijpen. Ik zie het als een belangrijke taak om geneeskunde-studenten dit moleculaire besef bij te brengen. Dit is niet alleen essentieel voor medische onderzoekers en genetische counsellors, maar voor iedereen actief in de geneeskunde. Er liggen hier nog teveel onbenutte mogelijkheden. Ik wil graag in de opleiding dit besef verder uitdragen, waarbij de menselijke dimensie uiteraard niet vergeten mag worden. Het is niet goed, wanneer een behandelend arts een patient alleen vraagt naar zijn moleculen, bijvoorbeeld zijn DNA profiel. Bij vele ziekten is de voorspellende waarde (nu nog) te beperkt. Bovendien, DNA krijg je van je ouders en over dit kado heb je zelf geen zeggenschap. Maar hoe dat DNA gebruikt wordt tijdens het leven geeft wel aanknopingspunten. De aanmaak van boodschapper RNA en het gedrag van eiwitten bepalen hoe cellen zich gedragen en uiteindelijk het verschil tussen gezond en ziek. Als gezegd, pleit ik voor een gedegen begrip bij artsen van de moleculaire concepten van levensprocessen, maar niet voor een puur technocratische benadering van de patiënt. Een mens is meer dan een zakje moleculen.
Met de bekendmaking van de menselijk DNA volgorde kent de 21ste eeuw een zonnig begin. Volgens Piet Borst wordt dit dan ook de gouden eeuw van de biologie. Indien de eminente natuurkundige Casimir opnieuw mocht beginnen, zou hij nu voor de biologie kiezen. Het is een voorrecht in dit tijdsgewricht het ambt te aanvaarden als hoogleraar met opdracht het bestuderen van fundamentele levensprocessen. Ondanks al het enthousiasme geeft kennis over de menselijke DNA volgorde nog lang geen verklaring voor het geheim van het leven of voor "mensen-zijn". In de biologie zijn we nu aangeland op het punt waar de scheikunde zich bevond in 1869 met de publicatie van het periodiek systeem der chemische elementen door Mendeleev. De DNA volgorde beschrijft de 35.000 elementen van het menselijk wezen. Het is het periodiek systeem van onze genen. Niet alleen is het veel omvangrijker dan het periodiek systeem van de chemische elementen, het is ook niet gerangschikt. In feite liggen de 35.000 genen nog vrijwel kris-kras op tafel.
Om van een beschrijvende een voorspellende wetenschap te worden dient de biologie en de biomedische wetenschap een transformatie te ondergaan. Vergelijkbaar met de transformatie, die de scheikunde maakte door het werk van Lavoisier. Rond 1770 was hij de mystiek van de alchemie en het phlogiston zat. De aanpak van Lavoisier was simpel. Bepaal voor en na een chemische reactie precies het gewicht van de componenten. Nauwkeurig meten is wat de biologie ook na Watson en Crick nog nodig heeft, wil het aan voorspellende waarde winnen.
Ik heb u een zonnige toekomst geschetst, waarin we aan de DNA volgorde kunnen aflezen hoe een gen gereguleerd is. Wat is er nodig om zover te komen? Ik denk dat het belangrijk is om het voorbeeld van Lavoisier te volgen. Door precies te meten. Om van beschrijvend naar voorspellend te komen moet de input-output relatie duidelijk in kaart te worden gebracht. Dit kan slechts gedeeltelijk met biochemische proeven in een reageerbuis. Er moet ook gemeten worden aan levende cellen. Ik noemde al eerder DNA arrays, die van een cel het volledige boodschappen patroon kunnen bepalen. Het is belangrijk dat de resultaten van deze techniek exact worden en onderling te vergelijken zijn. De eerste schreden zijn gezet. Het wordt nu ook noodzakelijk om binnen de celkern te kijken welke transcriptie factoren zich op welke plekken van ons DNA bevinden. Dit is in principe mogelijk door DNA arrays te combineren met de eerder genoemde ChIP-techniek. Echter er is hiervoor nog heel wat ontwikkelingswerk nodig. In samenwerking met Frank Holstege hoop ik hieraan een bijdrage te kunnen leveren.
Net als de chemische elementen gaan de elementen van het "boodschappen-doen", de transcriptie factoren, onderlinge verbintenissen aan om tot functionele eenheden te komen. Als eerder genoemd zijn deze verbintenissen vaak zwak en van vluchtige aard, maar ze zijn wel bepalend voor de uitkomst. Dit soort verbintenissen zijn cruciaal bij alle fundamentele processen in een cel. De technieken om ze aan te tonen zijn zeer beperkt: ongevoelig, meestal niet quantitatief en ontdekken alleen waar je voor test. Technische ontwikkelingen binnen de biomoleculaire massaspectrometrie kunnen deze nadelen wegnemen. De aanpak waar ik op doel wordt in goed Nederlands "proteomics" genoemd. Ik ben zeer verheugd over de Utrechtse initiatieven op dit gebied en kijk uit naar de samenwerking met de collega's Heck en Liskamp van Farmacie en Scheikunde.
Met de nieuwe technologiëen en het preciese meten kunnen de biologische en biomedische wetenschappen een echte harde wetenschap met eenduidige verbanden, principes en dogma's worden. Voordat de wetmatigheden echter geformuleerd kunnen worden, dienen er vooral nog veel gegevens verzameld te worden. De tak van sport, die zich hiermee bezighoudt, is de bioinformatica. Het is duidelijk dat deze sport in Utrecht verdere ondersteuning behoeft. Niet alleen in het onderzoek, maar vooral ook in het onderwijs. De komende generaties onderzoekers maar ook artsen dienen een grondige scholing te krijgen in het omgaan met grote aantallen gegevens. Weten op welke knoppen te drukken van een internet-pagina is onvoldoende. Studenten moeten weten op welke principes de algorithmes berusten en wat hun beperkingen zijn. Immers het stellen van diagnoses en bepalen van therapiëen is ook geen druk-op-de-knop werk. De huidige zelf-medicatie via internet-dokters moet dan ook met argusogen gevolgd worden.
Ik schets een aantal ontwikkelingen, die de biologie en de biomedische wetenschap de gouden eeuw kunnen brengen. Maar zijn er aan deze nieuwe ontwikkelingen geen gevaren verbonden? Moet de maatschappij niet bepalen wat ze mogen onderzoeken, voordat het uit de hand loopt?
Een samenleving dient toezicht te houden en dat kan alleen als wetenschap goed wordt uitgedragen. Niet in de laatste plaats door haar beoefenaren. Maar een samenleving en vooral een overheid moet zich weten te beheersen in haar sturing van wetenschap. Het beste voorbeeld hoe desastreus een overdaad aan sturing kan uitpakken is het voorbeeld van Lysenko, die de erfelijkheidswetten van Mendel betitelde als racistische wetenschap. Deze vertrouweling van Stalin heeft met zijn ideaal van een communistische wetenschap eigenhandig de productieve en bloeiende Russische wetenschap de nek omgedraaid. Als minister van Landbouw is Lysenko ook nog eens verantwoordelijk voor vele misoogsten en hongersnood in het Sowjet-Unie van de vorige eeuw.
In tegenstelling tot Lysenko zijn de meeste wetenschappers verantwoordelijke burgers. Een goed voorbeeld hiervoor is de geschiedenis van genetische manipulatie. Toen het in 1973 duidelijk werd, dat DNA van mensen gekloneerd kon worden in andere organismen, werd de discussie over potentiële gevaren zelf aangezwengeld door de betrokken wetenschappers. Ook toen stond de populaire pers bol over "Frankenstein"-wetenschap. Er is nu 30 jaar ervaring met recombinant DNA en hoeveel gevaarlijke griezels zijn er geproduceerd? Bioterrorisme is gelukkig uiterst beperkt in omvang en het wordt niet gevoerd met griezels van genetische manipulatie, maar met antrax oftewel de miltvuur-bacterie die al vijf eeuwen bekend is. De echte ecologische rampen in onze wereld worden veroorzaakt door inbrengen van exotische soorten, die natuurlijke vijanden ontberen in hun nieuwe omgeving. Het bekendste voorbeeld zijn de konijnen in Australie en meer recent de japanse oester in de Oosterschelde. Mobiliteit van de westerse mens door goedkope reizen naar verre landen heeft in belangrijke mate bijgedragen aan de snelle verspreiding van besmettelijke ziekten als AIDS. De meeste efficiënte terreur aanslagen zijn gepleegd met lijn-vliegtuigen. Moet het reizen met vliegtuigen nu maar verboden worden? Enige bescheidenheid ten aanzien van de gevaren van genetische manipulatie is dus wel op haar plaats. Ik pleit ervoor om bij het opstellen van regelgeving de betutteling te onderdrukken en de eigen verantwoordelijkheid van wetenschappers te benadrukken.
Het is gebruikelijk om in het laatste deel van een oratie de geringe bijdrage van de Nederlandse overheid aan het fundamentele wetenschappelijke onderzoek aan de orde te stellen. In Nederland wordt minder dan 2% van het Bruto Nationaal Product uitgegeven aan geneeskundig onderzoek, terwijl in landen als het Verenigd Koninkrijk en de Verenigde Staten de bijdrage oploopt tot 3.5%. Tegelijkertijd is het usance van de Nederlandse overheid om te klagen over de geringe bedrijvigheid, die ontspringt uit de wetenschap. In de genoemde landen is er veel meer beginnende biotechnologische bedrijvigheid dan in ons land. Zou er soms een verband zijn tussen overheidsinvestering in wetenschappelijk onderzoek en de bedrijvigheid in deze sector?
Desondanks heb ik besloten om vanaf deze plek niet te klagen. Ik sta hier, omdat er vanaf verschillende kanten in mij en mijn onderzoek is geinvesteerd. Ik heb steun gehad van NWO, de Nederlandse Kankerbestrijding, de KNAW en internationale organisaties als de HFSP, EMBO en de Europese Unie. In deze steun zie ik toch vooral steun van collega's, die in het onderzoek geloven en ons werk waarderen en ik ben daar dankbaar voor. Binnen de vakgroep Fysiologische Chemie heb ik zelfstandigheid gekregen op een moment dat dit ongebruikelijk was in het Nederlandse systeem. Dit voorbeeld verdient verdere navolging. Geef jonge onderzoekers mogelijkheden om een eigen tent op te zetten en kom na 5 jaar met de rekening. Een transparant systeem, waarbij vanaf het begin duidelijk is wat er verwacht wordt, is aantrekkelijk voor wetenschappelijk talent. Op deze wijze wordt een grabbelton aan talent en nieuwe technieken geschapen, waaruit later geput kan worden. De huidige initiatieven op dit gebied zijn of afhankelijk van eigen initiatief van een enkele hoogleraar of instituut of te beperkt in omvang. Om te komen tot bovenstaande bepleit ik een breedschalige introductie van het "associated" hoogleraarschap aan de Nederlands universiteiten. Door hieraan de bevoegdheid van promotie tot doctor te verbinden wordt onafhankelijkheid gewaarborgd. Een kwaliteitscontrole op promoties via de onderzoekscholen is op relatief simpele wijze te organiseren.
Hoewel de overheid onderbesteed in de fundamentele levenswetenschappen, worden er nu ook een aantal belangrijke initiatieven ontplooid. Uit het rapport-Wijffels en het kabinetsstandpunt inzake Genomics spreekt durf en visie. Via de instelling van topscholen, genomic centres of excellence, hopelijk het proteomics-initiatief komen er gelden vrij, die noodzakelijk zijn om dit onderzoek nieuwe impulsen te geven. En het is absoluut noodzakelijk, want door de DNA volgorden verandert de biologie van werkwijze. Van arbeids-intensief naar kapitaal-intensief. Grootschalige investeringen zijn nodig om de moderne apparatuur aan te schaffen. Maar wat vergeten wordt is, dat de kosten van de experimenten zelf ook flink stijgen. Vreemd genoeg willen subsidie-gevers en de instellingen wel geld geven voor het aanstellen van personen, maar niet om hun werkzaamheden te bekostigen. Hierdoor ontstaat een heel curieuze situatie, waarvoor snel oplossingen moeten worden gevonden.
Bovengenoemde initiatieven betekenen niet dat alles nu gered is en dat er achterover geleund kan worden. Het is belangrijk om de investering over een langere periode vol te houden. Vijf jaar is bij langena niet voldoende. De resultaten van onderzoek laten zich pas op termijn verzilveren. En het kost tijd om wetenschappers op te leiden. Dit zie ik als een zeer aantrekkellijk gedeelte van mijn aanstelling. Het is voor mij een stimulans om studenten geneeskunde en biomedische wetenschappen de moleculaire grondslag van het leven bij te brengen en ze hierdoor voor te bereiden op ontwikkelingen binnen hun toekomstig beroep. Ik ben blij deel uit te maken van de KNAW-erkende onderzoeksscholen voor Ontwikkelingsbiologie en voor Biomoleculair Onderzoek. Het begeleiden van jonge onderzoekers zoals AIO's en post-docs in het "boodschapper"-onderzoek is zeer stimulerend en uitdagend. Ik voel mij een trotse vader, die ziet dat zijn eerste promovendi, Frank Holstege en Marian Walhout en mijn eerste post-doc, Ulrike Fiedler, nu allen zelfstandig leider van een universitaire onderzoeksgroep zijn.
Met de snelle ontwikkelingen wordt het onmogelijk voor een enkel persoon om uit te blinken in alle disciplines van de "trias biomedica". Multi-disciplinaire samenwerking is dus nog meer nodig dan in de tijd van Watson en Crick. In dit kader ben ik blij met een tweetal ontwikkelingen binnen het UMC en binnen de universiteit. Allereerst het Genomics Centre waarin onderzoek op het gebied van Neurogenomics en Cancer Genomics gebundeld wordt in een gebouw. Groepen met verschillende expertise worden bij elkaar gebracht en ik ben blij dat ik hieraan kan bijdragen. Ik verwacht veel van deze bundeling en kijk uit naar de toekomst.
Het Academisch Biomedisch Cluster ingesteld door vijf faculteiten kan een belangrijke rol spelen om de multi-disciplinariteit tot uitdrukking te laten komen. Succesvolle samenwerkingen en doorbraken ontstaan op de werkvloer en niet achter de schrijftafel van een hoogleraar. Een succesvol ABC moet hier oog voor hebben. Creëer een structuur waarbij klein-schalige initiatieven snel en adequaat gestimuleerd kunnen worden zonder dat de hele Uithof hierover meebeslist. Zorg dat er ook een grabbelton staat en dat de werkvloer niet geheel vol ligt met legpuzzels.
Dames en heren,
Ik ben nu aan het slot gekomen van mijn betoog. Ik heb geprobeerd u duidelijk te maken waar we staan met het "boodschappen-doen" en op welke zaken van het lijstje ik mij heb gericht. De weg naar dit kansel leg je niet alleen af en ik ben velen dank verschuldigd.
Rector-magnificus, Decaan van het UMC en hoogleraren van de Divisie Biomedische Genetica,
Ik dank u voor het vertrouwen, dat spreekt uit mijn benoeming tot hoogleraar. Ik beschouw het als een voorrecht om in uw midden te kunnen werken. Ik meen dat de "Utrechtse" cultuur zich kenmerkt door een mate van openheid, waar andere universiteiten een voorbeeld aan kunnen nemen. Maar er liggen nog veel meer mogelijkheden tot transparantie met name op het gebied van de loopbaan planning van wetenschappelijk personeel.
Mijn leermeesters,
Phil Sharp schreef: "all scientists realize that they figuratively stand on the shoulders of their predecessors". Als wetenschapper sta je op de schouders van je voorgangers. Ik kan met recht zeggen dat ik mij op sterke schouders heb bevonden.
Allereerst, Titia de Lange die mij de beginselen en de liefde voor de moleculaire biologie heeft bijgebracht. Het is een bijzonder gegeven dat zij volgende week als eredoctor van deze Universiteit gehuldigd zal worden.
Piet Borst, die mij het preciese denken noodzakelijk voor analyseren van gegevens en modellen heeft bijgebracht. Met zijn intensiteit en directheid in discussies is hij een lichtend voorbeeld voor vele Nederlandse onderzoekers ook voor die van buiten het NKI. Van zijn inspanningen in de commissie Wijfels zullen velen profiteren, waaronder hopelijk ikzelf.
Mijn promotor Lex van der Eb, ik heb de vrijheid, die je je promovendi geeft, al eerder geroemd. Het heeft mij de mogelijkheid gegeven te leren van gemaakte keuzes. Het plezier in onderzoek heb ik aan jou te danken. Toen ik mijn toekomstplannen met je besprak betitelde je transcriptie factor onderzoek als een gat in de markt. Dat ik hier nu sta bewijst je gelijk. Jouw voorzichtige aanpak werd ruimschoots aangevuld door de doortastendheid en het fanatisme van Hans Bos. Hans leerde mij concrete doelen na te streven. Het is een voorrecht nu een directe collega van Hans te zijn.
Phil Sharp heeft mij de mogelijkheid gegeven om boodschappen te leren doen. Met relatief beperkte middelen, een minimum aan organisatie en een maximum aan omringend talent heeft Phil me geleerd biochemisch te denken. Zijn analytisch vermogen is ongekend en het is daardoor een genot om proeven met Phil te bespreken.
Peter van der Vliet, ben ik dankbaar dat hij mij onder zijn hoede heeft genomen. Op het moment dat ik het gat in de markt zag, was Peter in Nederland de logische keuze. Ik heb hier nooit spijt van gehad. Peter creëerde een onafhankelijke positie voor mij en gaf mij het vertrouwen de eigen peultjes te doppen. Als voorzitter heeft Peter de Fysiologische Chemie tot haar huidige bloei gebracht. Het Genomics Centre kan zich geen betere directeur wensen.
Medewerkers van de Fysiologische Chemie en leden van mijn groep,
Velen hebben op direkte of minder direkte wijze bijgedragen aan ons werk en het succes van de vakgroep. In de 115 jaar van haar bestaan heeft de Fysiologische Chemie een eigen "Hall of Fame" opgebouwd en ik ben trots dat ik hierin John Sussenbach mag opvolgen.
Bert Leufkens, Herman Hazewinkel en Peter van Straten,
Zij zijn mijn "maatjes" van de intervisie groep, die kritisch oor hebben voor problemen en probleempjes en waar ik veel van leer als het gaat om de academische mores.
Mijn ouders Jo en Henk, zus Linda en broer Ralph,
De dubbele bodem van mijn oratie zal jullie niet zijn ontgaan. Boodschappen doen stond en staat centraal in ons leven. Ik dank jullie voor de liefde binnen het gezin en voor de steun, interesse en mogelijkheid die ik heb gehad om te studeren en door te leren.
Nicolet en onze zonen Marvin en Ruben,
Een stabiel thuisfront is de basis voor alle succes. Ik ben blij die gevonden te hebben met jullie en ben dankbaar voor de steun en nieuwe inzichten, die jullie mij geven.
Ik heb gezegd
